新生儿溶血病

　　【概述】

　　新生儿溶血病(hemolytic direare of newborn)随着我国新生猛攻喾免疫学的进步，已经完全改变了过去认为罕见的看法。大型妇婴保健院和儿科新生儿病房几乎每月甚至每周会检出本病，过去未认识本病病因时，曾称其为“胎儿全身性水肿”、“台儿有核红细胞增多症”、“先天性新生儿重症黄疸”、“新生儿溶血症”等。现在明确了解其发病机理而不是症状，故已统一命名为“新生儿溶血病”。

　　【诊断】

　　1.病史 凡既往有原因不明的死胎、流产、输血史、新生儿重症典疸史的的孕妇或生后早期出现进行性典疸加深，即应作特异性抗体检查。送检标本要求为：①试管应清洁干燥，防止溶血发生。②产前血型抗体检查，送产妇和其丈夫的血样;新生儿检验送新生儿血样为主，父、母血样为辅(如母血不能及时扣帽子取时，可只送新生儿血样)。③新生儿抽血3ml(不抗凝);产妇抽血5ml(不抗凝);丈夫抽血2ml(抗凝，使用一般抗凝剂)。④如当地不能检验，可将产妇血清分离后寄至附近检验单位，另多舞曲2ml抗凝血。天气炎热时可将血样瓶放入有冰块的大口瓶中，航空邮寄(存放空中必须注意无菌)。

　　2.血型 孕期由羊水测定胎儿BO血型，若证实母胎同型者就可免疫患病之忧，但Rh血型无血型物质需取到胎儿血才能定型。新生儿O型者可排除ABO溶血病，而不能排除其它血型系统的溶血病。

　　3.特异性抗体检查 包括母、婴、父血型、抗体效价、抗人球蛋白试验(产前做间接法、生后做直接法)、释放试验和游离试验，这是诊断本病的主依据。

　　抗人球蛋白间接试验是用已知抗原的红细胞去检查受检者血清中有无不完全抗体;直接试验阳性说明婴儿红细胞已被血型抗体致敏。释放试验阳性，诊断即成立，因致敏红细胞通过加热将抗体释放出来，释放液中抗体的特异必珂用标准红细胞来确定。游离试验是在新生儿血清中发现有不配合的抗体，然而尚未致敏红细胞，阳性表明可能受害。

　　在孕期诊断可能为本病者，应争取在妊娠6个月内每月检验抗体效介一次，7～8月每半月一次，8个月以后每周一次或根据需要决定。抗体效价由低到高，起伏颇大或突然由高转低均提示病情不稳定，有加重可能，效价维持不变提示病情稳定或母婴血型相合，该抗体仅属以前遗留所致。排除遗留因素后，一般发病轻重与抗体效价成正比，但ABO系统受自然介存在类似抗A(B)物质关系，有的未婚女子效价已达1024。通常ABO溶血病的效价64作为疑似病例，但个别效价为8时也有发病的报道。

　　4.羊水检查胆红素含量 它不象抗体效价受前一胎遗留下来的影响，故羊水胆红素含量对估计病情和考虑终止妊娠时间有指导意义，正常羊水透明无色，重症溶血病时凌晨水呈黄色。

　　Liley发现450mm处光密度的升高与胎儿溶血病的严重程度呈一定比例。由于正常胎儿羊水中胆红素的浓度随孕周增加而降低，故在不同孕周所测得的450mm处光密度的升高数，有不同的意义。Liley从101名Rh免疫妇女羊水中所得结果，以450mm的光密度增加数为纵坐标，孕周为横坐标，绘成一经验图，分三个区，羊水中450mm处光密度的增加数在上区者，病情严重，一般即将死亡。在中区者，中度病重，在下区者，可能为Rh阴性儿或为贫血极轻的Rh阳性儿，仅10%需要换血。

　　5.影像检查 全身水肿胎儿在X光摄片可见软组织增宽的透明带四肢弯曲度较差。B超检查更为清晰，肝脾肿大，胸腹腔积液都能反映于荧光屏。

　　6.其它实验室检查 对诊断本病同样有参考价值。

　　【治疗措施】

　　1.胎儿治疗 对已致敏的孕妇北京协和医院用益母草500g、当归250g、川芎250g、白芍300g、广木香12g共研成细末、炼密成丸，每丸重9g，孕期中每日服1～3次，每次一丸，直到分娩。中国国际和平妇幼保健院和协和医院给Rh或ABO不合的孕妇口服黄疸茵陈冲剂(包括茵陈、制大黄、黄芩、甘草等)，对防止流产、殆胎、早产及减轻新生儿症状有一定疗效。

　　在妊娠早、中、末期各进行10天的西药综合治疗(维生素K 2mg，每天1次，维生素C500mg加25%葡萄糖40ml每天静脉注射1次，氧气吸入每天2次，每次每次20分钟。维生素E 30mg每天3次需要整个孕期服用)了可减少死胎、流产、早产和减轻新生儿症状。

　　由于妊娠越近足月，抗体产生越多，影响胎儿越大，死亡机会越多。若过去史有过死胎或本胎Rh抗体效价由低升高到1：32～64或由高突然转低;胎心音出现杂音，孕末期腹围、体重过度增大，或自觉全身乏力、胃纳不佳，羊水胆红素升高，影象诊断有水肿、腹水、肝脾肿大等都得考虑提早终止妊娠。一般在35～38周时引产，力争L/S比值≥口服苯巴比妥一周(10～30mg每日3次)可减少RDS和增加胎儿肝细胞酶的活力，减轻生后黄量。ABO不合者较轻，很少需要提早终止妊娠。

　　若羊水光密度检查提示有胎儿死亡可能的重症病例，可考虑在孚1周起进行宫内输血，隔周再输，以后每3～4周一次，将血注入胎儿腹腔以纠正贫血，使获得存活机会。输血量按胎龄减20乘10计算，进血量过多、腹压超过脐静脉压力可致循环停止，胎儿死亡。但此法本身有引起感染、出血、早产可能，刺激胎盘可导致更多胎儿血液流入母体，加重病情，故一般不用。

　　上海第一妇婴保健院与上海中心血站合作，于1981年起应用国产血液成份分离机对反复死胎和新生儿全身水肿的重症Rh病例进行孕期转换血浆治疗取得满意效果。目的是换出抗体、降低效价、减少溶血、提高胎儿存活率。一般在胎龄20周后每周换一次或视病情而寂静，每次换100ml左右。换血浆过程中有出现皮肤搔痒蛋白过敏可能，经对症处理后即可恢复正常。

　　2.临产时的处理 尽可能准备好献血员、器械和换知人员。一般ABO不合以足月自然产为好，Rh不合需提早终止妊娠者可作剖宫产。由于红细胞在胎内已有破坏，缺氧较明显，出生时容易有窒息，需作好防范。胎儿娩出应即钳住脐带，以免脐血流入儿体过多，加重病情。断脐时残端留5～6cm，远端结扎，裹以无菌纱布，湡上1：5000呋喃西林液，保持湿润，以备换血。胎盘端的脐带揩清表面母血后，任脐带血自动流入消毒试管3～5ml送特异性抗体及血清胆红素测定，同时作血常规、血型、有核红细胞计数，挤勒脐带会使胶质混入血中，可影响抗人球蛋白试验的正确性。胎盘需测理后送病理检验。胎盘越重，发病越剧。

　　3.新生儿治疗 出生时的重点是防治贫血和心衰。有贫血、全身水肿、腹水、心衰者，在抽腹水、脐静脉放血30～50ml后、立即换浓缩血。生后2～7天的重点是防治黄疸和胆红素脑病。2个月内应注意严重贫血。

　　对于黄疸和高胆红素血症的处理，用光疗法及中西药物后能缓解大多数病例，但尽快移去抗体、减少红细胞继续破坏、降低胆红素浓度、纠正贫血改善缺氧和防止心衰等，还是需要换血。其效果比光疗、药物好，但人力、物力花费较大，并有血栓和空气栓塞、心脏停搏等危险和感染的可能，故应严格掌握指征。

　　⑴换血指征：①新生儿出生时脐血血红蛋白低于120g/L(12g%)，伴水肿、肝脾肿大、充血性心力衰竭者。②血清胆红素达342μmol/L(20mg/dl)或情况良好无嗜睡拒食症状的较大体重儿可达427.5μmol/L(25mg/dl)或以上换血。③凡有胆红素脑病症状者。④早产及前一胎病情严重者适当放宽指征。

　　⑵血型选择：Rh溶血病用ABO同型(或O型)Rh阴性的肝素化血，如有特殊血型的冷冻血，经解冻等处理即可使用。不得已时也可用无抗D抗体的Rh阳性血(最好是未接受过输血的男孩南血员和示妊娠过的女性献血员)，ABO溶血病用AB型血浆加O型红细胞混合后的血。

　　⑶抗凝剂：每100ml血加肝素3～4mg，抗凝效果好，换血后能用肝素半量的鱼精蛋白中和。一般枸橼酸盐保养液抗凝要占血量1/5，使血液稀释，纠正贫血效果差，并可结合游离钙，引起低钙血症，故每换100ml血应缓注105葡萄糖酸钙1ml，换血结束时再缓注2～3ml。

　　⑷换血步骤：换血前可先照耀，静注白蛋白或血浆可换出更多胆红素。停喂一次或抽出胃内容物以防呕吐。必要时可肌注苯巴比妥钠、口服水合氯醛使镇静。换血应在手术室内进行，室温维持25℃左右，换入的血液先置室内预温，有螺旋加温管使血液达37℃再进入体内更佳。新生儿仰卧、暴露腹部、手脚分别用夹板棉垫绷带固定于手术台上，皮肤消毒后覆以无菌巾，静脉切开者要局麻。术前须将换血涂过硅油的注射器、大字形五能或三能活塞、塑料管装配就绪后，先在肝素等渗盐水内(200ml等渗盐水 0.1ml肝素)抽注润滑检查，接好出入血皮管，放好废血盆。术中停止输液以免干扰。

　　⑸脐静脉换血：保留脐带者，剪剩5cm左右后，断面可见壁薄、腔大的脐静脉，导管插入时稍偏向右上方约30度角，插时有困难者，可选用探针试插通顺后更换导管。脐带脱落者，可去除痂盖后试插，不能利用者，则在脐轮上1cm处局麻后切1.5cm长的半圆形口，分离软组织，剪开筋膜，在正中线稍偏右处找到宽约0.5cm的灰白色脐静脉，切开外面包被的胶质膜，在腹膜外游离脐静脉、挑出切开、插入导管4～6cm、边插边抽，抽血通畅后结扎固定导管，换血开始及终末一次抽出的血，分别留送胆红素等化验。

　　当换人等量有抗凝剂的血之后，即把导管提起垂直于腹部测静脉压可减少凝血机会。以后每换100ml测一次，静脉压超过8cmH2O者，宜多抽少注，以免发生缺血性休克。一般出入差不超过30～50ml。

　　换血量以150～180ml/kg计算，约为婴儿全面量的二倍，总量约400～600ml，此量可换出约85%的致敏红细胞。每次抽、注血量20ml，速度要均匀，每分钟约10ml，抽吸过急，导管的侧孔与静脉擘吸着，反而不能抽出，组织内的胆红素回入血管也需时间，故不必操之过急。体重小、病情重有明显贫血和心衰者，每次抽注量减半，以减少静脉压波动，换血总量亦可酌减，并用血浆减半的浓缩血。实际换血时血瓶内用二只长针头(采浆针)，进气的针头穿过血平面，取血的针头可按需调节，先用上层血浆，后用下层血细胞，或直接取下层血细胞。一般我血结束时，换入较多血细胞，可减少术后贫血。换血过程中切忌有时须随时更换，在肝素生理盐水中冲洗。若系导管因素则稍变更其插入深度，有阻塞可能时应换管垂插。

　　换血结束，拔出导管检查各通道有无凝血现象，脐带远端两道结扎，继续包以无菌纱布，浇上1：5000呋喃西林保持湿润，以防再用。如作脐上切口者，则结扎脐静脉，缝合筋膜及皮肤，作无菌包扎。

　　⑹同步换血：插入两根导管，脐动脉抽出，脐静脉注入，同步进行，优点是静脉压波动减少，避免了单一导管每次注抽时浪费管内约1ml的新鲜血，缩短了换血时间。缺点是多插一根导管，增加穿破出血和感染机会。操作时必须先插脐动脉，方向向下，与腹壁呈45°角，并处理好导管经脐环(约2cm)、膀胱壁附着处(约4cm)和髂内动脉入口处(约7cm)三个生理性转折。遇到阻力可轻旋推进或消退再进，切忌急躁，以免穿破血管，失败时可改插另一根脐动脉，要求管端进入约14cm达第4腰椎水平(可由X线证实)。脐静脉管较粗插管较易，与脐静脉换血相同，约插入6cm，回血通畅即可。若先插脐静脉可导管脐动脉痉挛而插困难。结束时若防再次换血，可用肝素液维持通畅保留导管，但需严防感染。脐动脉拔管时拔至距管口2cm处稍停片刻，以刺激前段收缩，而后拔出，以减轻出血。

　　⑺换血后处理：继续光疗，重点护理，每4小时测心跳呼吸，注意黄疸程度及嗜睡、拒食、烦躁、抽搐、拥抱反射等情况，黄疸减轻即可解除。使用维生素3天预防感染，拆线后改一般护理，继续母乳喂养。

　　血常规、有核红细胞计数等每1～3天化验一次，胆红素每天一次，至黄疸退后停止。出生二个月内出院后每2周复查一次红细胞和血红蛋白。若血红蛋白低于70g/L(7g/dl)，应小量输知纠正贫血。康复期中早给足量铁剂口服，或能使贫血时期缩短，程度减轻。

　　一次换血后，组织内血管外区的胆红素可回入血浆，加上致敏红细胞的溶血、以及换入红细胞的分解，可使血清胆红素再次上升，此时可按指征考虑再次换血。过去有重点换四次而救活者，现在用光疗后需要换血或换二次者减少。

　　【病因学】

　　本病主要是母婴间血型不合而产生同族血型免疫反应的遗传性疾病。胎儿由父母新方面遗传来的显性抗原恰为母亲所缺少，此抗原侵入母体，产生免疫抗体，通过胎盘绒毛膜进入胎儿血循环与胎儿红细胞凝集、使之破坏而出现溶血，引起贫血、水肿、肝脾肿大和生后短时间内出现进行性重度黄疸，甚至发生胆红素脑病。

　　目前已发现人类有26个血型系统、400多个血型。每个血型系统在遗传上都是独立的，并按孟德尔法则遗传。引起新生儿溶血病以的ABO系统为最多，次为Rh系统，其它如MN、Kell、Duffy系统等血型不合引起的本病较少见。在上海前18年所见的835例中ABO不合的占85.3%，Rh不合占15.6%，MN不合占0.1%。各种抗体和发生死胎及新生儿死亡的分布。

　　附一：ABO血型不合 多数发病于男方A或B或AB、女方O型，前者显性成为抗原，后者隐性无抗原;少数发病于女方A或B型的杂合子，由男方血型中的显性抗原进入缺少该显性抗原的杂合子女孩与O基因的卵子结合，同样可以发病。至于以后几胎的发病与否、取决于男方的该基因属于纯合子还是杂合子。由于女方血液中可以存在天然的抗体(α或β凝集素)，所以第一胎亦可发病。因为A(B)抗原性较弱，抗A(B)抗体进入胎儿体内，部分被血型物质中和以及组织细胞吸附处理掉，故发病仅占母婴ABO血型不合的少数。

　　附二：Rh血型不合 Rh血型系统****有6种抗原，分成3组：Cc、Dd和Ee。每组任意一个抗原，共3个抗原、组成一基因复合体。每人有两组基因复合体，一组来自父方，一组来自母方。两组基因复合体中均无D抗体者称Rh阴性;有D抗原者称Rh阳性，杂合子只有一个D抗原，纯合子有两个D抗原。上海市中心血站检查5万汉族人，Rh阴性者占0.34%，维吾尔族人约4.96%为Rh阴性。

　　d抗原纯属理论性，因至今尚未发现过抗d抗体。Rh系统中D抗原最强。从上表中也可看出Rh溶血病的母亲多数是Rh阴性，引起死胎和新生儿死亡的也最多。但Rh阳性母亲的孩子同样也可以得病，只有其血型类别不同而已，其中以抗E较多见。

　　Rh溶血病在第一胎因抗体浓度不高，发病甚少。初次免疫反应产生的IgM抗体需要2～6个月，且较弱，不能通透胎盘进入胎儿体内。不久后才产生的少量IgG抗体，经过一段时间后即停止并减弱。故第一胎常处于初次免疫反应的潜伏阶段。当再次妊娠第二次发生次发免疫反应时，仅需数日就可出现主要为IgG能通过胎盘的抗体，并迅速增多。故往往第二胎才发病。Rh系统的抗体只能由人类红细胞引起，若母亲有过受血史、且Rh血型又不合，或母亲(Rh阴性)出生时被Rh阳性外祖母的D抗原致敏，则第一胎也可发病，后者即所所谓“外祖母”学说。

　　母婴血型不合时，母亲虽有被免疫可能，但并非必有可免。Woodrow复习文献后称，分娩一个Rh阳性ABO配合的第一个婴儿后6个月内，有明显Rh免疫危险的约为8%。在第二次Rh阳性妊娠(已被第一次敏感化的)时，发生Rh抗体的亦为8%。故第一次ABO配合、Rh阳性的妊娠后，发生Rh免疫的总危险性约为16%。

　　ABO不合、Rh阳性的妊娠，发生Rh免疫的危险性甚小，只及ABO配合、Rh阳性妊娠的10%～20%，亦即只有2%原因不明。可能由于ABO不合时，红细胞进入母体血管内就溶血，其Rh抗原物南在肝脏被破坏有关。

　　【病理改变】

　　主要是胎儿红细胞受抗原抗体反应导致破坏溶血所引起。①红细胞破坏增加，骨髓及髓外造血代偿性增生，髓外造血灶散在于肝、脾等脏器。②网状内皮系统以及肝肾细胞可有含铁血黄素沉着。③贫血导管心脏扩大，血管壁通透性也因缺氧而提高、加速了水份渗出、呈现水肿和浆膜腔积液。④重度溶血时，胎儿肾脏排出大量胆红素可使羊水、羊膜、脐带和胎脂带而出现的高示结合胆红素血症，可致全身黄疸及胆红素脑病，好发于基底核、视丘下核、尾状核等处。

　　【临床表现】

　　ABO和Rh等不合的溶血症状基本相同，只是轻重程度有所不同，前者轻、病情进展较慢;后者重、病情进展快。

　　轻型者，出生时与正常新生儿无异，1～2天后逐渐出现黄疸和贫血、程度日益加深，或稍有嗜睡拒食，这种病例甚易误诊为主生理性黄疸。

　　重型者，因胎儿红细胞大量破坏出现贫血、全身水肿、胸腹腔积液、肝脾肿大致成死胎、流产或早产。有的出生时因贫血、水肿、心力衰竭而死亡。黄疸由于胎内红细胞破坏分解的胆红素可经胎盘由母体排出而甚少见。出生后随着抗体对红细胞破坏的强弱而决定黄疸出现的早晚和进展的快慢。出现越早，进展越快，反映病情越重，黄疸的加深往往是与时俱增。此时相应的表现有嗜睡、拒食、拥抱反射由强转弱，贫血、肝脾肿大渐趋明显，黄疸的色泽也由澄黄转为金黄。若不积极治疗，血清游离未结合胆红素上升到342μmol/L(20mg/dl)以上可引起脑神经细胞核黄染的胆红素脑病症状，此时拥抱反射消失，哭声尖叫，甚至有强直性抽搐、惊厥及角弓反张等症状，最后死亡。这种病例过去常被误诊为新生儿败血症。如幸免于死，以后可遗留智力迟钝运动障碍及听觉丧失等后遗症。

　　前前即疑及本病者，出生时要注意胎盘水肿，胎盘与新生儿体重满1∶7，甚至1∶1.3～4，羊水也带黄色。

　　【辅助检查】

　　红细胞减少，血红蛋白降低，网织红细胞显著增加，涂片中见有核红细胞。白细胞计数时，因连同有核红细胞一起算进而可大为增高。这些血象变化也随溶血轻重而异。

　　在母婴Rh血型不合时用马血清来鉴定ABO血型会出现错定ABO血型的可能。因马在人红细胞表面抗原刺激下，当产生抗A(B)抗体的同时，也产生抗IgG类抗体，故发现有不可解释的疑问时应想到本病可能而改用人血清来鉴定ABO血型。

　　特异性抗体检查有免疫抗体。血甭黄疸指数增加，胆红素增高，由于操作方法的不同，结果可相差3倍以上。尿、粪中尿胆原排出增加。在胆道被胆栓阻塞时、大便可呈灰白，尿内查见胆红素。ABO溶血病时红细胞乙酰胆碱脂酶活性明显降低。血浆白蛋白凝血酶原和纤维蛋白原可能降低，这些都能促成出血症状。重症者可用血小板减少，出血时间延长，血块收缩不良。少数发生DIC。

　　【鉴别诊断】

　　应与各种其它可引起同样症状的疾病相鉴别。

　　1.全身水肿 要与遗传性珠蛋白肽链合成障碍的α—地中海贫血Hb Bant