“私人订制”让吃药安全又有效

 □首都医科大学附属北京朝阳医院总药师、药事部主任 刘丽宏

  “为什么心脏支架术后规律服药还会再心梗？”“为什么邻居吃了降脂药全身肌肉疼，我吃了却没事？”“为什么我用了5种降压药，血压还是降不下来？”……针对患者的疑问，北京朝阳医院药事部专家团队给出的解释是，不同的人对于药物的反应是不一样的，用药也可以做到“私人订制”，让您的治疗方案更加有效、安全！

  精准用药是什么

  药物是治疗疾病的重要武器，同时也是一把双刃剑。它既有治疗作用，又存在不良反应甚至毒性。并且部分药物存在基因多态性，对不同的患者疗效不一，因此，精准用药显得尤为重要。2015年6月29日，全国首个由药学人员筹建的门诊——北京朝阳医院精准用药门诊正式开诊，这是中国医院药学领域的一次尝试性的创新工作。药师从“幕后”走向“台前”，利用专业药学知识，与医护人员一起为患者订制“最佳选择、最好疗效、最低不良反应”的个体化精准用药方案，为临床提供精准用药的技术支撑。

  开诊以来，精准用药门诊形成了重点解决用药“疑难杂症”的专科特色，经过3年的积淀，诊疗特色逐渐凸显。1.缩短患者“试药”周期，利用药物基因组学、代谢组学、治疗药物监测等技术手段助力药物的精准选择，及时发现和处理药源性疾病。2.消除患者多疾病、服用多药物、就诊多科室的烦恼，通过药物重整，解决无适应证用药、重复用药、相互作用等问题。3.药师对患者进行全程精细化用药管理，对患者存在的用药问题做到早发现、早追踪、早干预。

  高血压

  降压药“一降就过”怎么办

  案例：一位患有冠心病、高血压的老年患者在服用美托洛尔后，出现了血压偏低、心动过缓的症状。药师在为患者进行相关基因检测后，判断是由于药物基因多态性导致的药物蓄积所致，在更换为其他药物后，患者的不良反应随之消失。

  药师说

  目前，治疗高血压的药物品种繁多，有五大类（钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、β受体阻滞剂）共数百个品种。多个药物代谢酶、转运体、药物作用受体相关基因的多态性被证实与高血压相关药物的疗效和副作用相关，因此降压药物的使用要考虑基因差异，选择“基因合适”的处方。

  例如，氯沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是一种常用的抗高血压药。CYP2C9编码的蛋白属于细胞色素P450（CYP450）家族成员，负责将氯沙坦催化为活性产物EXP-3174，从而进一步发挥降压作用。CYP2C9基因的某些位点多态性，会影响氯沙坦活性产物EXP-3174的生成，进而影响降压效果。

  血管紧张素转换酶（ACE）是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI）的作用靶点。ACE I/D多态性可影响血浆ACE的水平，DD基因型个体血浆ACE的活性升高，依那普利治疗后ACE活性下降更明显；初治的高血压患者中，DD型患者服用褔辛普利的降压疗效增强；在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中，DD基因型患者服用依那普利和赖诺普利后，心功能改善程度优于ID和II基因型患者；II基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时，肾功能下降更明显。为取得最佳疗效，建议临床上在选择ACEI类药物进行治疗前对ACE I/D多态性进行检测，以指导选择合适的ACEI类药物。

  美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂，目前已经发现与美托洛尔相关的基因有13种，包括CYP2D6、ADRB1等。Arg389纯合子基因型心衰患者应用卡维地洛和美托洛尔治疗后，左室射血分数改善情况更佳。Gly389基因型高血压患者建议不选用美托洛尔降压，或适当增加用药剂量。CYP2D6的慢代谢型患者与快代谢型患者相比，其体内血药浓度会升高数倍，不良反应风险随之增加。建议在应用β1受体阻滞药前进行ADRB1及CYP2D6多态性检测，并根据基因型调整用药剂量，以提高疗效，减少不良反应的发生。

  CYP3A5参与氨氯地平等钙离子通道阻滞剂的代谢，在韩国高血压患者中发现，CYP3A5*3/*3携带者对氨氯地平的代谢速率快于CYP3A5*1携带者。

  综上，降压药物发挥作用的各个环节都可能因基因变异而表现出明显的差异性反应。目前，降压药物种类多样，药物基因组学的应用将从分子水平和微观层面为用药提供有效的参考，精准用药就是要将个体的基因型考虑在内，量身定制用药方案，避免用药不当，真正做到精准的个性化用药。

  高脂血症

  邻居吃了有效，为何我吃就没用

  咨询1：我家邻居吃了他汀类降脂药后，出现全身肌肉痛，我知道后很担心自己也会出现这种情况，所以就自行停药了。没想到停了一个月的药后，再复查时血脂的指标都增高了，我该怎么办呢？

  药师说

  他汀类药物是经典有效、询证医学证据较多、处方量很大的一类降脂药，其可防治动脉粥样硬化，使冠心病患者心肌梗死发生率或复发率大为降低，脑卒中和死亡人数都明显减少。然而，许多患者对于他汀类药物的安全性存在顾虑，有些人出现了可能由他汀类导致的肌肉酸痛或乏力时，就开始十分担心，尤其害怕服药后可能出现横纹肌溶解，严重者可致命。这些顾虑常导致患者的服药依从性下降，病情控制不稳。

  其实，他汀类药物引起肌病不良反应是存在个体差异的，可以通过基因检测来进行预测。研究表明，将他汀类药物转运到肝脏发挥降低胆固醇合成作用的转运体为OATP1B1。它是由SLCO1B1基因编码的，而SLCO1B1基因多态性是他汀类发生肌病或横纹肌溶解不良反应的主要决定因素。携带该突变基因的患者比未携带者发生肌肉毒性的风险增加约20倍。因此，服用他汀类药物前检测SLCO1B1基因，对预测肌肉毒性和选择适宜药物具有一定的指导意义。

  “咨询1”中患者自行停药的做法是不对的，不应该因为不明的担心而导致血脂反弹，这样不利于疾病的控制。除基因多态性决定了不良反应风险不同外，合并用药等因素也可能会增加他汀类药物肌肉毒性出现的风险，故建议患者不要擅自停药，应咨询医师或药师。

  咨询2：我同事患有冠心病、高脂血症，吃了阿托伐他汀后，血脂达标了，我也有高脂血症，看他吃药后疗效很好，我也开始吃阿托伐他汀。可是吃了两个多月，血脂指标基本没有变化，请问我该怎么办？

  药师说

  不同个体服用他汀类药物的疗效不同，这种个体差异主要与基因多态性有关。研究表明，载脂蛋白E（ApoE）参与机体的脂代谢调节，是影响机体血脂水平的重要内在因素，ApoE基因突变会影响他汀类药物的疗效。人类ApoE基因突变会形成3种单倍型：ApoE2、ApoE3、ApoE4。研究证实，ApoE2携带者的降脂作用最强，而ApoE4携带者使用他汀类的疗效不佳。服用他汀类药物前对ApoE基因进行检测，可预测用药后的疗效。基因型为E2/E2、E2/E3者，他汀疗效好；基因型为E2/E4、E3/E3者，他汀疗效正常；基因型为E3/E4、E4/E4者，他汀疗效较差。建议“咨询2”中的患者不要套用他人的处方，如何使用降脂药，涉及许多因素，例如患者的病情（是否合并冠心病、糖尿病、高血压等）、血脂水平、基因情况、合并用药、易感因素等，应该由专业的医师或药师来制定适合自己的降脂方案。

  肺栓塞

  调华法林 基因检测事半功倍

  案例：患者男性，身高189cm，体重110kg，因乘飞机从北京前往广州3小时左右，下飞机后出现胸痛，就诊于某医院后诊断为肺栓塞，使用华法林进行抗凝治疗。华法林起始剂量为3.75mg。3天后复查INR为1.1，遂调整至4.5mg，调整2天后INR为1.32，于是加用华法林至6mg，又过了3天，INR仍没有达标。进行基因检测后发现患者CYP2C9 *1/*1，VKORC1 GA，为快代谢，属于对华法林不敏感型。结合患者基因结果及体重等信息，调整华法林剂量至7.5mg，1周后达标。

  药师说

  肺血栓栓塞症为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，其中由下肢静脉血栓引发较为常见，常表现为呼吸困难、胸痛、晕厥和咯血，确诊后需进行抗凝治疗。华法林是一种口服抗凝药，通过抑制维生素K环氧化物还原酶而发挥抗凝作用。

  国际标准化比值（INR）为衡量华法林抗凝强度指标。通常需要控制指标在2~3。低于2表示抗凝强度不足，有血栓复发风险；高于3则表示抗凝强度过大，有出血风险。其治疗窗口很窄，存在明显的个体差异。它受患者年龄、体重及基因及饮食等影响。其中，VKORC1和CYP2C9基因多态性是华法林个体剂量差异的两个主要影响因素。因此，以患者VKORC1和CYP2C9基因型为参考，便可更加精准调整华法林的剂量，达到个体化治疗的目的。

  CYP2C9是华法林的主要代谢途径，其基因具有遗传多态性。亚型分为*1、*2和*3。*1/*1为野生型纯合子，携带此种基因的患者对华法林代谢较快，故需加大华法林剂量。而携带*2或*3突变的患者为慢代谢型，需对华法林剂量进行减量，以防INR过高而导致出血。

  VKORC1是华法林的作用位点。其遗传多态性导致不同患者对华法林的敏感性不同，包括AA、GA、GG三种。AA为华法林敏感型，此类患者使用少量华法林即可达到治疗效果。携带一个G位点即对华法林敏感性有较大影响。因此，GA、GG类患者都需要增大剂量以达到治疗目的。

  饮食对华法林的疗效也有较大影响。通常影响较大的是含有维生素K较高的食物，常见的是绿色蔬菜。不少患者因此产生了不吃绿色蔬菜的想法，但其实这是不对的，均衡饮食十分重要。绿色蔬菜虽然会降低华法林疗效，但在每日摄取相近分量绿色蔬菜、避免摄入高维生素K含量的食物的情况下，服用华法林是不会导致INR发生明显波动的。其中应避免食用的食物有芒果、红心西柚、香菜、绿苋菜、西芹。建议患者在食用黄瓜和苹果时进行削皮处理，可以减少维生素K的摄入。

  华法林与许多药物有相互作用，且有出血的不良反应，很多人因此对服用华法林产生恐惧心理。但只要患者能够在医生或药师的指导下进行良好的自我管理，按时服药，控制好饮食，定期监测INR，不擅自随意加服新药，将INR控制在目标范围，便可大大减少出血或血栓复发的可能。

  糖尿病

  二甲双胍不只能降糖

  二甲双胍应用于临床已有50多年的历史，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。糖友对这个药都非常熟悉，但在使用过程中也会产生各种各样的疑惑。

  药师说

  1.二甲双胍的降糖地位

  二甲双胍主要通过减少肝糖输出、改善胰岛素抵抗和减少小肠内葡萄糖吸收而降低血糖。《中国2型糖尿病防治指南》（2017版）和《二甲双胍临床应用专家共识》（2016版）均提出，在无禁忌证和不耐受的情况下，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，且应一直保留在降糖方案中。

  2.二甲双胍除了降糖以外，还有哪些好处呢

  二甲双胍具有减轻体重的作用。

  二甲双胍具有明确的心血管保护作用，可减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险。

  二甲双胍能改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱。

  二甲双胍对非酒精性脂肪肝患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常均有显著改善。

  3.二甲双胍的不良反应及应对措施

  二甲双胍主要不良反应是腹泻、恶心、呕吐、胃胀等胃肠道反应，多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周）。随着治疗时间延长，大多数患者可以逐渐耐受或症状消失。从小剂量开始服用，逐渐加量，适时调整剂量，随餐服用，选用肠溶制剂等方法，可减少胃肠道反应。

  4.二甲双胍伤肝肾吗

  二甲双胍无肝、肾毒性。

  二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲双胍无肝毒性。

  二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12~24小时可清除90%。二甲双胍的肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。

  但是肝肾功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用二甲双胍，肾功能不全的患者需通过估算肾小球滤过率水平调整剂量，以上内容可请临床医师或药师来评估。

  5.二甲双胍与精准用药

  研究表明，二甲双胍的吸收和分布有赖于膜转运体的活性，主要包括SLC22A1、SLC22A2、SLC47A2和C11orf65等。尤其是SLC22A1和SLC22A2基因发生突变后，膜的转运功能降低，可影响二甲双胍的药代动力学指标，从而影响降糖效果。所以，糖友们的基因对服药也有影响。
 冠心病

  坚持“双抗”，血管怎么又堵了

  案例：我半年前植入两枚心脏支架，术后按照医嘱一直服用阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg。为什么我近期复查冠脉造影，再次发现堵塞80%？

  药师说

  对于冠脉支架术后患者，使用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗非常关键。阿司匹林和氯吡格雷是目前使用最广泛的抗血小板药物，主要用于冠心病、急性冠状动脉综合征、冠状动脉支架（PCI）术后抗血小板治疗。但临床应用氯吡格雷时，并非所有患者都能达到良好的治疗效果，部分患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降的现象。产生个体差异的原因除冠心病等危险因素外，基因也扮演着重要作用。

  氯吡格雷是一个前体药物，需经过CYP2C19代谢为具有活性的代谢产物，发挥抗血小板作用。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：超快代谢型（UM，*1/*17，*17/*17）；快代谢型（RM，*1/*1）；中间代谢型（IM，*1/*2，*1/*3，*2/*17）；慢代谢型（PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3）。

  在CYP2C19慢代谢型患者中，常规剂量的氯吡格雷产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中，氯吡格雷产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。所以，不同患者氯吡格雷的基因结果不同，对该药物的代谢水平就不一样，相同的氯吡格雷的剂量可能会产生不同的抗血小板活性。

  案例中的患者虽然遵医嘱服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物，但可能由于氯吡格雷的基因型是慢代谢型，而导致氯吡格雷的活性代谢产物减少，抗血小板作用下降，并未完全发挥药效，出现再次堵塞的危险。检测氯吡格雷的基因，对制定用药剂量具有重要的参考价值。针对不同基因类型的患者，需制定不同的用药方案，但同时更重要的是，结合患者自身的具体情况以及合并用药情况综合考虑。

  在临床上经常会出现氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPIs）联用的情况，此时应避免选择主要经CYP2C19代谢的质子泵抑制剂，如奥美拉唑和埃索美拉唑（艾司奥美拉唑）。如确实需要使用，可考虑选择泮托拉唑或雷贝拉唑，或使用H2受体拮抗剂（如雷尼替丁、法莫替丁等），以避免发生药物相互作用而降低氯吡格雷的抗血小板效果。